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白介素6(interleukin 6,IL-6),是与炎症相关最为典型的细胞因子。

它通过调节免疫和炎症反应,在宿主防御中发挥着重要作用。

今天,小E就来和大家聊聊,IL-6的起源、特性、功能与应用。

01发现过程上世纪70年代,IL-6最早被Kishimoto小组鉴定为由T细胞产生的可溶性蛋白,可激活B细胞分化为产生抗体的细胞,因此,它最初被称为B细胞刺激因子2(BSF-2)。

1986年,研究人员在成纤维细胞中,发现了IFN-β2和一个26-kD的蛋白,它们被证明与BSF-2相同。

同年,人BSF-2基因的cDNA被成功克隆。

1987年,肝细胞刺激因子和浆细胞瘤生长因子被克隆,它们也被证明是IL-6,同时证实了该蛋白质的多种生物活性。

1988年,在题为“急性期和免疫反应的调节:一种新的细胞因子”的会议上,该分子被首次命名为IL-6。

02理化特性IL-6是一个小分子糖蛋白,分子量为19-28kDa,由184个氨基酸形成四个α螺旋结构,通常以单体形式存在,等电点为5.0。

编码人IL-6的基因位于染色体7p15-21,包括4个内含子和5个外显子。

IL-6有3个受体结合位点,包括1个特异性受体IL-6R (IL-6 binding receptor protein,IL-6R)结合位点,和2个gp130(signal-transducing protein)结合位点。

03IL-6的产生IL-6可以由淋巴样和某些非淋巴样细胞产生,如T淋巴细胞、B淋巴细胞等淋巴样细胞,巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等非淋巴样细胞等。

此外,成纤维细胞、内皮细胞、角质形成细胞、肾小球系膜细胞及肿瘤细胞等细胞也可以分泌IL-6。

IL-6表达的主要激活因子是IL-1b和肿瘤坏死因子(TNF-α)。

另外,IL-1、TNF、IFN-β、PDGF、LPS和PMA等,对IL-6的产生具有正调节作用。

04生物功能a) 信号传导IL-6的受体蛋白,由特异性的IL-6结合受体蛋白(IL-6R),和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。

按照信号传导方式的差异,IL-6参与的信号途径,可以分为经典信号通路(classical signaling)和转信号通路(Trans-signaling)。

2种信号通路中,IL-6都是首先与受体结合,再通过CBD结构域与gp130结合,但不同的受体结合方式会引发不同的生物学效应。

经典信号通路主要出现在白细胞和肝细胞中。

这些细胞会同时表达mIL-6Rα和gp130,并促进抗炎反应。

相反,转信号通路可以在所有表达gp130的细胞中发生,并导致促炎反应。

这些促炎和抗炎反应,由IL-6与IL-6R和gp130的六聚体复合物引发。

IL-6与IL-6R和gp130的六聚体复合物激活Janus激酶(JAK),进而激活三种可能的下游信号通路。

在途径1中,JAK诱导自身酪氨酸磷酸化,随后激活信号转导和转录3(STAT3)的二聚化。

在途径2中,JAK激活Ras/Raf途径,随后导致有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)过度磷酸化,并增加其丝氨酸/苏氨酸激酶活性。

途径3涉及磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶的激活B(PKB)/Akt通路,其中JAK磷酸化并激活PI3K,然后将某些磷脂酰肌醇,磷酸化为磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。

反过来,PIP3磷酸化并激活PKB/Akt,后者被募集到质膜。

这种PI3K/Akt通路有助于NF-кB的激活。

STAT3、MAPK、PKB/Akt通路和NF-кB的激活,导致了各种病理状况,例如癌症、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、糖尿病、贫血、炎症性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)和阿尔茨海默病(AD)等。

b) 生物学活性IL-6是一种具有多效活性的细胞因子,可以促进多种细胞的增殖和分化,也可以加速肝细胞急性期蛋白的合成,还可以抑制M1髓性白血病细胞系的生长,促进其成熟和分化,抑制黑素瘤、乳腺癌细胞的生长。

如上图所示,IL-6可以诱导肝脏中急性期蛋白的合成,例如C反应蛋白(CRP)、补体(C3)、纤维蛋白原(FG)、血小板生成素(TPO)、血清淀粉样蛋白A(SAA)和铁调素(Hepc),同时抑制白蛋白的产生。

IL-6通过刺激抗体,产生并诱导幼稚CD4+T细胞分化为效应T细胞,在获得性免疫反应中也发挥着重要作用。

IL-6激活血管内皮细胞产生IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间粘附分子(ICAM)-1和C5a受体,并诱导血管内皮钙粘蛋白分解。

此外,IL-6还可以促进几种非免疫细胞的分化或增殖。

由于其具有多效活性,持续缺乏或过度产生IL-6,会导致各种疾病的发生和进一步恶化。

IL-6的过量产生,在病理上与Castleman病的淋巴结肿大有关,而滑液中过量的IL-6会刺激成纤维细胞样滑膜细胞,产生血管内皮生长因子(VEGF),及核因子受体激活因子kB(NF-kB)配体(RANKL),加重类风湿性关节炎患者的血管生成和骨质疏松症。

IL-6支持浆母细胞的存活,浆母细胞在视神经脊髓炎患者中产生抗水通道蛋白4(AQP-4)抗体。

05临床意义IL-6在临床上与多种疾病的发生具有明显关系。

IL-6表达失调可引起许多疾病或导致疾病恶化,其临床表现主要为——发病时IL-6水平增高。

IL-6上升的水平与疾病进展有一定相关性,通过对病人体液中IL-6水平的检测,可反映患者的病情变化和治疗效果。

a) IL-6与自身免疫疾病:类风湿性关节炎、艾滋病、Castleman病等疾病患者体内的IL-6水平均有升高。

b) IL-6与炎症及感染:烧伤、术后、感染、器官移植患者都有明显的血清IL-6水平增加。

新冠患者体内IL-6也有明显增加。

c) IL-6与肿瘤:浆细胞瘤、非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞性白血病等肿瘤c) IL-6与肿瘤:浆细胞瘤、非Hodgkin淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞性白血病等肿瘤患者体内IL-6水平有显著升高,血清中IL-6水平和疾病严重程度相关。

患者体内IL-6水平有显著升高,血清中IL-6水平和疾病严重程度相关。

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